Este Cristo en la Cruz se considera la versión más temprana de este tema pintada por El Greco. Su precedente iconográfico más cercano es la denominada Crucifixión con dos donantes (París, Museo del Louvre) procedente del Convento de la Reina de Toledo. A diferencia de lo que se observa en esta última, en la obra de la Colección Casacuberta Marsans el célebre pintor incluye un paisaje en el fondo, con una referencia a Jerusalén en la tierra que recuerda el monasterio del Escorial. Otros elementos destacables, y que aparecen aquí probablemente por primera vez, son las calaveras y los huesos al pie de la cruz, y pequeñas figuras que podrían identificarse como un grupo de jinetes romanos y el grupo de las Marías, con la Virgen desmayada en el suelo.

La obra procede de una colección particular relacionada con el Marquesado de La Motilla, entre cuyos antepasados se cuenta Miguel Espinosa Maldonado de Saavedra (1715-1784), II conde del Águila, bibliófilo, anticuario y coleccionista de obras de arte, casado con Isabel Tello de Guzmán y Fernández de Santillán, probablemente el primer propietario de la obra, que se mostraba en el oratorio de su palacio. 

La primera referencia que se tiene de su existencia data de 1908, cuando Manuel B. Cossío publica su conocida monografía sobre El Greco. Tiene noticia de este Cristo en la Cruz a través del crítico de arte alemán Meier-Graefe, que años antes, en compañía del jurista y pedagogo José Castillejo, vinculado a la Institución Libre de Enseñanza, había visitado el palacio sevillano que la alojaba. Entonces expresaron que «sus propietarios han desempolvado El Greco que tenían en un rincón oscuro de la capilla, y ellos siguen sin comprender que aquello pueda valer, con la cabeza tan chiquitilla y el cuerpo tan largo, tan largo ».